【醉智汇第二十期·精粹】邓碧教授 《依托咪酯与丙泊酚静脉麻醉对老年患者术后主要并发症的影响: 一项随机临床试验》

依托咪酯与丙泊酚静脉麻醉对老年患者术后主要并发症的影响: 一项随机临床试验

依托咪酯于20世纪70年代广泛应用于静脉麻醉诱导和维持，80年代遭受质疑，应用减少，因依托咪酯稳定性等特点，目前广泛应用于急诊和ICU。由其发展史可见，依托咪酯是一种常规、基础又兼具临床争议性的药物，本次文献正与此有关。

JAMA杂志是由美国医学会主办的综合性临床医学杂志，最新影响因子高达44.405，属四大期刊之一，本文译名为《依托咪酯与丙泊酚静脉麻醉对老年患者术后主要并发症的影响: 一项随机临床试验》。

摘要

意义：老年患者在全身麻醉中应用依托咪酯可使其因血流动力学的稳定而获益。目前仍不确定依托咪酯对肾上腺皮质激素抑制的潜在影响是否会增加患者住院并发症的发生率。

目的：证明与丙泊酚相比较，在麻醉中依托咪酯的应用不会增加老年患者腹部手术术后主要并发症发生率的假设。

方法：

· 多中心、对照、非劣效性随机临床试验

· 2017.8.15-2020.11.20

· 中国22家三级医院

· 65岁-80岁择期腹部手术的患者

· 通过伦理委员会批准；签署知情同意书；进行临床试验注册

· 患者和结果评估人员对分组分配不知情。

· 患者按1∶1随机法接受依托咪酯或丙泊酚靶控输注的全身麻醉分组。

· 所有数据遵循意向性治疗原则

主要临床指标：院内术后主要并发症的复合结局

次要临床指标：

· 术中血流动力学的监测

· 手术当天、术毕、术后第1天、第3天7∶00晨皮质醇、醛固酮及促肾上腺皮质激素血浆浓度

· 术后6小时、第1天及第3天VAS评分、PONV的发生率

· 术后第1天的麻醉满意度和舒适度评分

· 术后第6、12个月的死亡率。

结果

· 依托咪酯组（n=967；平均【SD】年龄，70.3【4.0】岁；578例男性【59.8%】），丙泊酚组（n=950；平均【SD】年龄，70.6【4.2】岁533例男性【56.1%】）

· 依托咪酯组967例患者中住院并发症有90例（9.3%），丙泊酚组950例患者中有83例（8.7%），满足非劣效性标准（【RD】，0.6%；95%Cl，-1.6%~2.7%；P=.66）

· 平均皮质醇水平在手术结束时较低（依托咪酯组4.8【2.7】μg/dL vs 丙泊酚组6.1【3.4】 Ag/dL；P<.001）；

· 平均醛固酮水平在手术结束时（依托咪酯组0.13【0.05】ng/dL vs丙泊酚组0.15【0.07】ng/dL；P = .02）和术后第1天（依托咪酯组0.14【0.04】ng/dL vs丙泊酚组0.16【0.06ng/dL；P=.001）较低；

· 死亡率在术后第6个月（依托咪酯组2.2% vs 丙泊酚组3.0%；RD，-0.8%；95% Cl，-2.2%至0.7%）和术后12个月（依托咪酯组3.3% vs 丙泊酚组3.9%；RD，-0.6%；95%Cl，-2.3%-1.0%）无差异。

· 依托咪酯组的肺炎患者多于丙泊酚组（2.0%vs 0.3%；RD，1.7%；95%CI，0.7%~2.8%；P=0.01）。

结论：本试验的研究结果显示，与丙泊酚相较，依托咪酯不会增加老年患者腹部手术术后住院并发症的总体发生率，尽管它会引起短暂的肾上腺皮质抑制。

论文评价工具：西北大学芬堡医学院麻醉科医学论文质量评分表评定项目

（一）问题和假设背景

背景：依托咪酯应用于老年患者，获益于循环动力学的稳定，对肾上腺皮质激素抑制的质疑单次诱导使用依托咪酯会增加创伤、接受心脏手术以及危重患者住院并发症存在争议，依托咪酯在高风险患者、进行静脉麻醉维持缺乏临床数据支持。

问题：接受择期腹部手术的老年患者在进行全身麻醉时，与丙泊酚比较，依托咪酯的应用是否对住院主要并发症发生率具有非劣效性？术后6个月和12个月死亡率的影响？

假设：与丙泊酚相比较，依托咪酯用于麻醉诱导和维持不会增加老年患者腹部手术后住院主要并发症的发生率。

（二）伦理研究委员会、知情同意，公开注册

· 这项随机对照试验获得了各医院伦理委员会批准；

· 本研究设计和报告均采用CONSORT（试验报告统一标准）指南；

· 患者签署书面知情同意。

· 临床试验注册号∶NCT02910206

（三）研究设计方法随机方法（原始研究或客观筛选文章（综述/荟萃分析）

· 多中心、随机、对照试验

· 术前1小时由试验干预人员进行电脑随机分组

· 受试者、结果评估员、其他临床工作人员（包括外科医生、未参与依托咪酯或丙泊酚给药的麻醉医生和医院工作人员、独立统计学人员都不知情）

（四）研究对象∶入选标准，排除标准，人群描写指标

纳入标准：拟行腹部择期手术，年龄为65-80岁的老龄患者

排除标准：

1.ASA>III级

2.体重指数低于18.5或高于29.9

3.预期手术时间小于1小时或大于4小时

4.3个月内发生脑血管意外、心肌梗死或不稳定型心绞痛；严重肝肾功能障碍；术前血压180/110 mm Hg或更高；3个月内有手术史；入组前30天内参与其他临床研究

人口学特征

包括年龄、性别、身高、体重、既往史、BMI、收缩压、ASA分级、麻醉史、过敏史、术中输液量、手术类型、手术时长、麻醉时长、舒芬太尼术中用量、顺阿曲库铵术中用量 （汉族）

（五）主要临床指标，次要临床指标

主要临床指标∶院内术后主要并发症的复合结局（心血管、呼吸、神经、胃肠、泌尿等系统及感染、血栓）

次要临床指标

· 术中血流动力学的监测

· 对口头命令做出反应的时间、拔管的时间，在PACU的留置时间；

· 手术当天、术毕、术后第1天、第3天皮质醇、醛固酮及促肾上腺皮质激素血浆浓度

· 术后6小时、第1天及第3天VAS评分、PONV的发生率

· 术后第1天的麻醉满意度和舒适度评分

· 术后第6、12个月的死亡率。

（六）样本量计算，统计的α值（P）值

样本量计算：依托咪酯组的预期并发症发生率为7.5%，丙泊酚组为8.0%。△根据专家建议设置为3%。α=，025，β=.2，所需的样本量为每组917例（总样本量∶1834）。假设不合格率为5%，要求1930例患者接受筛查；

统计学方法：使用SPSS 18.0进行统计分析。当P<0.05时被认为有统计学意义

（七）统计方法的合理性

1.主要临床指标为复合结局，所有数据采用意向性治疗原则；

2.对于主要结果判定采用非劣效性统计学方法。对于主要结果和分类次要结果，使用Newcombe-Wilson评分法估计绝对风险差异（RD）和相关双侧95%可信区间；

3.采用广义线性混合模型来控制不同医院之间可能存在的差异。

4.干预组间差异用Fisher精确检验或x2进行统计学检测。采用the Kaplan-Meier方法以及秩和检验进行生存率比较。

5.使用敏感性分析对统计学结果进行可信性验证；

（八）研究的局限性

· 研究结果推广的局限性∶手术时间>4小时，种群差异；

· 没有对低血压或高血压事件发生的持续时间和频率进行分析；

· 主要临床指标是复合各系统术后并发症发生率的综合分析，各系统并发症的作用或许会相互抵消；

· 由于个体并发症发生率和其他次要临床指标的分析不够有力，没有进行多重性校正统计学方法进行调整，因此这些发现应被视为探索性的；

· 在复合结局事件中，所有结果都是同等重要的，无法分析不同类型并发症之间临床意义的潜在差异；

· 麻醉药物采用TCI输注模式，而每种药物的有效血药浓度不同，因此很难使进行干预的研究人员完全不知情。

（九）讨论的逻辑性和结论的客观性

总结：研究发现依托咪酯与丙泊酚相比较在诱导和维持麻醉方面具有非劣效性

亮点：目前评估依托咪酯持续输注、肾上腺素皮质激素抑制及术后并发症对该老年患者影响的最大研究。

1、肺部并发症（尤其是肺炎）增加，存在争议；鉴于肺部并发症与老年患者大手术后死亡率的相关性，这一问题需要进一步研究。

2、依托咪酯在麻醉中的应用（与丙泊酚相比）导致术中低血压的发生减少，但高血压的发生增加；高血压对术后并发症发生的影响尚不清楚；

3、肾上腺皮质激素的短暂抑制。亚麻醉剂量的依托咪酯已用于控制库欣综合征皮质醇过多症；该研究表明，皮质醇和醛固酮水平的降低不是通过促肾上腺皮质激素的中心作用，而是通过外周作用来实现的。

4、术后第3天，依托咪酯组的皮质醇水平恢复到基线水平。没有证据表明，补充皮质醇激素可以改善预后，包括28天死亡率、平均住院天数或重症监护室住院时间；一种既能够具有维持循环稳定又不会出现皮质醇抑制的依托咪酯衍生物正在研发中。

5、依托咪酯组和丙泊酚组术后6个月和12个月的死亡率无显著差异。该试验观察到在ASA分级为III级的分组中依托咪酯和丙泊酚之间的死亡率并没有差异。

（十）实际临床意义，直接临床结局相关的

在这项临床试验中，验证接受腹部手术的老年患者，与丙泊酚麻醉相比，使用依托咪酯的全凭静脉麻醉虽然有短暂的肾上腺皮质抑制，但并未增加总体住院主要并发症的发生率。

为依托咪酯在老年患者全身麻醉持续静脉泵注的临床应用提供了严谨、科学、有力的临床证据。

个人体会

本文切入点新颖，依托咪酯虽为基础的常用静脉麻醉药物，但本实验中将单次使用改为了持续静脉维持，有良好的临床意义。该实验为大样本量的经典RCT试验，数据庞杂，需要大量心力。文章对于多中心临床试验的质量把控比较严格。文中对于依托咪酯的不良反应描述较少，希望讨论环节可以对此问题多多注意。

讨论环节

陶艺（讨论嘉宾）：在老龄化形势严峻的背景下，作者以围术期中保证老年患者脆弱脏器功能为目标，对麻醉药物进行了实验以期得到最优选。依托咪酯较丙泊酚更有益于血流动力学的稳定，但可能抑制肾上腺皮质功能。二者应用于麻醉维持对老年患者术后并发症的影响尚无报道，因此作者创新性提出此项实验。

第一，本研究以复合终点为主要结局，可提高统计效率，减少多次统计出现的假阳性，但使用复合终点的前提是所有结局同等重要，复合终点必须在方案中预先设定。作者列出了各终点风险差，均未超过非劣性介质，也增加了结果可信度。第二，率差置信区间的计算方法，使用Newcombe-Wilson评分法估计绝对风险差异（RD）和相关双侧95%可信区间。当率差可能为0或者100%，指南推荐使用Newcombe-Wilson评分法，也可以用其计算样本量。第三，广义混合线性模型可看做包括了固定效应和随机效应的线性模型的扩展，本研究为什么会将医院作为固定效应，而非随机效应？第四，缺失值会增加统计分析难度，减少有效数据影响统计精度，结论可能有偏倚，因此在实验中应尽量把临床缺失控制在5%以内。缺失类型包括完全随机缺失、随机缺失、非随机缺失，完全随机缺失不影响统计结果，随机缺失与非随机缺失均会造成结果偏倚，因此需进行填补，文中采用SPSS进行多重数据填补。

本研究结论具有临床意义，依托咪酯组虽然有短暂的肾上腺皮质抑制，但两组并发症发生率并未超过非劣效性介质。研究得出，依托咪酯组肺部并发症增加，对临床用药也有指导意义。本研究的局限在于，复合结局的发生率几乎相等，无法分析不同类型并发症之间临床意义的潜在差异；由于个体并发症发生率和其他次要临床指标的分析不够有力，没有进行多重性校正统计学方法进行调整，因此这些发现应被视为探索性的；作者将第六个月与十二个月的全死因死亡率差异也纳入终点，根据依托咪酯药理性特点，药物在体内代谢时间较短，因此长期死亡与药物相关性比较缺乏。一般实验要在药效性相等才可进行，文中两种麻醉药物的药效性相等吗？

赵邦术（讨论嘉宾）：麻醉医生对于依托咪酯比较熟悉，但对于依托咪酯维持的麻醉效果与预后并无相关可靠数据，作者以此为切入点进行研究，本文结果也为全凭静脉麻醉药多样性选择提供可能。本文以老年患者用药为切入点，术中血流动力学的稳定对于围术期预后有益，因此可以从药物对于血流动力学稳定性着手，依托咪酯正符合条件。依托咪酯注射可能会产生肌阵挛、高血压等副作用，在本实验中发生率如何？癫痫患者禁用依托咪酯，排除标准中是否需要将其列出？

点评环节

路志红（点评嘉宾）：我们团队研究的初衷非常纯粹，就是为了验证依托咪酯维持麻醉诱导对于患者转归的影响如何。我们在整个研究过程中受益匪浅，第一、研究问题可以简单，但一定要跟临床密切相关，才会得到更多关注。我们的文章自发表后在网站浏览量一直位居前列，为论文写评价的教授也是一位外科医生，这提示我们，一定要放眼围术期医学。第二、文章提出的问题能否通过我们的实验方法得到解答，这一点尤为重要。第三、文章的研究质量好坏取决于对于数据的解读是否正确，能否提供可靠的结果。

对于依托咪酯副作用肌阵挛、高血压等，与用药方式相关。在实验前，我们对实验方式进行了反复的推敲与测试，使用专门的APP固定用药流程，先使用舒芬太尼，2分半后再注射依托咪酯，实验中并未出现肌阵挛现象。此外我们给予了充分的阿片类药物，适当减少依托咪酯用药量，用量减少后发现两组术后恶心呕吐发生率并无明显差异。但依托咪酯组术中高血压发生率显著高于丙泊酚组，而丙泊酚组低血压发生率显著高于依托咪酯组。如今对于丙泊酚引发的低血压已有充足的了解与应对策略，但对依托咪酯引发的高血压并无太多研究，这一点值得关注。对于癫痫排除，我们在实验中确实并未考虑，但并未纳入有类似风险患者。

此外，做出好的文章还需要可靠强大的监察团队和统计团队，我们在实验一开始就邀请了北医三院的陶立元教授团队介入。陶艺教授提出的将医院作为固定效应的问题，可能需要请教陶立元教授。对于药性等效问题，我们对于药物的剂量调节以麻醉深度监测为指标，因此从我们的角度看药物是等效的。临床问题设定过大并不好，因为临床研究的质量不取决于问题大小，而在于过程是否足够精细。

邹磊（点评嘉宾）：通过文献学习，可以提高对于临床设计的方法、论文写作的技巧等。在有条件的情况下，我们要利用好身边的资源、平台，将研究范围扩大，得到更真实更可靠的数据，进一步提高研究质量。文章严谨合理，文中使用的计算与分析方法值得我们借鉴。做研究是为了发表文章，但最终的目标是提高对于临床问题的认识与处理。依托咪酯相较于丙泊酚，血流动力学稳定性更好，但医生在用药时并不会首选依托咪酯。麻醉诱导期的平稳可以使用其他方法代替，却不足以抵消不良反应。安医大曾有一项回顾性研究，胃癌根治术中使用依托咪酯较丙泊酚而言，患者生存率更低，作者认为丙泊酚更能抑制肿瘤的生长与转移的活性。依托咪酯对肾上腺皮质的抑制也会限制它的用途。在以上几点考虑下，麻醉医生并不会将依托咪酯作为首选，但个人认为，在充分掌握病人情况下可以选择熟悉的药物与方法。依托咪酯对于肾上腺皮质亢进患者、难治性呼吸综合征患者，口服糖皮质受体抑制剂等患者有帮助作用，今后麻醉学也可以向着麻醉治疗学发展。依托咪酯组术后肺部并发症增加，肺部并发症患者要谨慎使用。

杨天德（主持嘉宾）：文章的结果非常客观，但肺炎与高血压问题都没有得到解决，后续仍需要继续研究。关于陶艺教授提到的等效剂量问题，与阿片类药物等效剂量不同，这两者都属于镇静剂，可以使用麻醉深度代替效果。如今在依托咪酯的应用中，注射痛已经变轻，改变用药顺序后（先镇痛，再使用依托咪酯），肌阵挛的发生率也会大大降低，使用阿片类药物补救也可以规避恶心呕吐发生率。总体而言，文章严谨客观，为临床研究的发展起到了很好的示范作用。

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